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Wnt讯息传递路径

作者: 分类: N人生活 发布于:2020-06-09 浏览(171)


Wnt 蛋白质最早被发现在果蝇的突变品系,这群果蝇的表现型为缺翅型,也因此把此种品系命名为 wingless,而此缺失的蛋白质就被命名为 wingless,但后来经研究发现此基因其实和小鼠的原致癌基因(proto oncogene) int 为同源基因,因此就将这同一群基因命名为 Wnt superfamily。

Wnt 讯息传递路径在动物的分子演化过程中属于高度保守,目前科学家总共发现 $$13$$ 种不同种类的 Wnt 蛋白质,每种 Wnt 在生物体扮演的角色都不同,而不同种类的 Wnt 蛋白质也会开启不同的 Wnt 讯息传递路径。

根据路径开启时 $$\beta$$-catenin参与的有无,Wnt 讯息传递路径可被分类为典型 Wnt 传递路径(canonical Wnt pathway)及非典型 Wnt 讯息传递路径(non-canonical Wnt pathway),而非典型传递路径又可再被细分为细胞平面极性路径(cell-planer polarity pathway)以及钙离子路径($$\mathrm{Ca^{2+}}$$ pathway)。

Wnt讯息传递路径

典型 Wnt 讯息传递路径示意图。(绘图者:岳威廷。出处:硕士论文)

典型 Wnt 讯息传递路径示意图说明:Wnt 传递路径关闭:$$\beta$$-catenin 会被 destruction complex(GSK-3$$\beta$$)磷酸化进而被分解,使 $$\beta$$-catenin在细胞质中处于低浓度状态,让典型 Wnt 传递路径处于关闭状态。Wnt 传递路径开启:当 Wnt 蛋白接上 frizzled 后会活化 dishevelled,dishevelled 会抑制 GSK-3$$\beta$$ 的作用使 $$\beta$$-catenin 能在细胞质累积,一旦 $$\beta$$-catenin 累积足够浓度便会进入细胞核和 TCF/LEF 作用开启下游的基因。

以典型 Wnt 传递路径为例(如图例),在 Wnt 传递路径尚未开启时,$$\beta$$-catenin即会被细胞常态表现在细胞质中。当细胞质中的 axin、APC 及 GSK-3$$\beta$$ 等蛋白质结合形成 destruction complex 时,GSK-3$$\beta$$ 会对 $$\beta$$-catenin 进行磷酸化,使 $$\beta$$-catenin 先接上泛素(ubiquitin),最后被蛋白酶分解,此时细胞质中的 $$\beta$$-catenin 处于低浓度的状态,Wnt signaling 因而无法被开启。

但是当 Wnt ligand 接上其受体(receptor)frizzled 后,会和 LRP 一起活化下游的蛋白质 dishevelled,dishevelled 被活化后会促进 destruction complex 的分解,使 GSK-3$$\beta$$ 无法对 $$\beta$$-catenin 进行磷酸化,这时 $$\beta$$-catenin 便能在细胞质中累积,当浓度到达一定程度后,$$\beta$$-catenin便会进入细胞核,和转录因子「T 细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)」作用开启下游的基因(例如:DickkopfMycFGF…),此步骤便是典型 Wnt 传递路径开启的过程。

在传递过程中无论属于何类传递路径,Wnt、frizzled 及 dshevelled 为所有 Wnt 传递路径都共同需要参与的蛋白质。

根据目前研究,能调控 Wnt 传递路径的方式有很多,例如 dickkopf 蛋白质也能和 Frizzled 接合,跟 Wnt 蛋白质竞争受体达到拮抗的作用。而 Hedgehog 讯息传递路径则被发现是 Wnt 传递路径的上游,会促进 Wnt 讯息传递路径的开启。此外,BMP 讯息传递路径也被发现会透过调控 GSK-3$$\beta$$ 和 Wnt 传递路径达到横向连接对话(cross talk)的效果。

Wnt 传递路径最早被发现和细胞癌化有关,接着被发现和胚胎发育、体轴建立、细胞迁移、细胞分裂、细胞分化及干细胞全能性等皆有关。

在细胞株的实验中,Wnt 传递路径被发现会调控细胞分裂、细胞分化及细胞迁移,因此若 Wnt 讯息传递路径调控异常有可能会导致癌化;在干细胞的研究中,Wnt 则被指出对干细胞的细胞分裂及全能性有关。

除了在细胞层次的研究,Wnt 讯息传递路径在动物个体扮演的角色也被广泛的研究讨论,在果蝇的胚胎发育实验中,Wnt 被发现和背腹(dorsal/ventral body axis)的体轴建立有关。

近来,Wnt 传递路径也被发现和前后体轴的建立(anterior/posterior body axis)有关,在涡虫再生时若抑制典型 Wnt 传递路径会使涡虫成为双头或多头但无尾的表现型,而促进典型 Wnt 传递路径开启则会造成双尾无头的表现型,证实 Wnt 讯息传递路径在前后体轴的建立扮演重要的角色。而在小鼠的实验中,Wnt 传递路径也和脑神经的发育有关。另外在鸡和小鼠的实验中,Wnt 讯息传递也被发现和性腺发育有关。

注解


参考文献: